（一）研发

天使综合征虽然有一个好听的名字，可是我们的天使宝宝们却常年受着癫痫，神经发育迟滞，语言功能落后等的折磨。因此，药物以及最新的研究进展就成为了家长们最为关心，最为期盼的话题。QQ和微信群里多次解答过这方面的问题，不过由于回答常常在对话中被迅速的淹没，还是有许多家长询问。于是，我想在这里系统的解释一下目前天使综合征的药物。

 天使综合征是一类神经发育性疾病，只有神经系统的功能受到了破坏，别的组织系统，比如呼吸系统，心血管系统等等，都是完好无损的。神经系统从宝宝发育的初期，就一直控制着他们的肢体功能，语言，认知，是人体所有系统里面最为复杂而最为高级的系统。由于其复杂的功能和精细的结构，神经发育类的疾病在医学界一直是最难攻克的难题。

但是对于天使综合征的长期研究表明，这些患者，他们的大脑解剖结构是相对完整的。更重要的是，天使基因（这个基因叫做UBE3A）有着非常特殊的遗传基因结构，这使得科学家们对于天使综合征的治疗和药物研究抱有非常大的希望的。目前在全世界，医学界主要从非基因类及基因类两个方向对天使综合征药物进行研究，目前一共有五种药物的研究工作正在进行。

非基因类药物

非基因类药物相当于“治标”的药物，虽然在天使综合征这类神经发育性疾病上虽然可能疗效有限，但是其研发较为容易，且大家对其安全性能方面了解较多。

米诺环素（Minocycline），又称二甲胺四环素

o  南佛罗里达大学，埃德温∙韦伯教授（Edwin Weeber）

o  这是一类四环素类抗生素药物，2007年韦伯教授发表在《自然》杂志上，发现此类药物，在天使综合征的小鼠身上可以改变其小脑特异的电生理表型。据此南佛罗里达大学在2012-2014年开始展开一期临床试验。临床试验一共召集了25名患者，年龄在4至12岁。试验结果表明米诺环素没有明显的副作用，患者在在精细运动与语言交流方面有所改善。临床试验的结果2014年发表在《BMCNeurology》杂志上

o  这个研究存在着一系列局限性，因此其药效有待商榷。

1.最主要的问题在于这项研究没有设安慰剂对照组，而研究的最终结果是基于家长或医生的主观问卷调查，这就无法排除安慰剂效应。 安慰剂效应，也叫糖丸效应，是医学界广泛认可的一种情况。即如果患者被告知他们服用的是药物，他们的主观感受，甚至是身体的客观指标都会得到明显的改善，即使他们可能服用的只是没有药物成分的糖丸。

2.研究小组在患者停止服药八周之后（此时药物应该已经从体内被清除），改善的效果仍然存在。家长们可能觉得这说明药物的作用是长期的，但是更有可能的情况是，之前看见的服药之后的改善的虚假的，因为从药物动力学上来讲这是不吻合的。

3. 所有症状改善的幅度都非常微小。

基于这些原因，这类药物虽然完成了临床一期，但是并没有计划进入临床二期。我就此也专门询问过贝勒医学院的一位资深医生，他表达了与我类似的看法，并表示除非病人强烈要求，他并不会向他的病人推荐使用这一类药物，因为他认为这并没有很明显的作用。

OV101

o  Ovid制药公司

o 该药物今年很有可能进入临床一期。具体的内容，香港天使基金会全文翻译了新闻稿，我转载了过来，可以看这里。天使综合征药物研究OV101（转载香港天使基金会）

o  天使综合征的基因UBE3A是一个很“厉害”的蛋白，指挥着许多“手下”。在天使综合征患者的大脑内，这个基因的功能没有了，它的“手下”就开始“胡作非为”了。这个药物针对的就是其中一个“手下”，叫多巴胺。多巴胺主要控制人们的情绪，行为，兴奋度，睡眠等等。所以如果这个药物应用在天使综合征患者上时，科学家们预期患者将在相应方面得到改善。由于这只是针对其中的一个“手下”，极有可能无法完全改善天使综合征的其他症状。由于这不是一类基因药物，而是针对天使基因的“手下”，所以对天使综合征患者的亚型（缺失，突变，单亲二倍体等）没有要求，年龄上要求应该也会相对宽松。

基因类药物

基因类药物针对天使综合征患者体内特殊基因而特殊定制，可以说是为了达到“治标”的目的。从治疗效果上来讲，一定是优于非基因类药物的。然而这一类药物目前存在许多技术上的问题，且在安全上也可能有许多未知的隐患。

基因治疗

o  Agilis生物技术公司，南佛罗里达大学，埃德温∙韦伯教授（Edwin Weeber)

o  基因治疗的原理非常简单，就是“缺啥补啥”。在天使综合征的患者体内，他们的神经细胞缺少UBE3A这种蛋白质，所以基因治疗就是把这个天使基因放到神经细胞里面去。这个听起来是一个非常不错的想法，但是实施起来却有很多困难。我们人体的大脑有一种保护机制，称为血脑屏障，它使得许多外源的物质，比如毒素等不能通过血液进入大脑，保护我们的大脑。这意味这药物也无法轻易的通过，所以必须要有比较复杂的手段。但这一类药物在中枢神经系统疾病中一直无法应用的最主要原因如下：

1. 安全性：科学家们需要将天使基因放在一个“载体”上，通过这个载体，将缺失的天使基因放回大脑细胞。如果我们把每个人所有的染色体想象成一个城市，每个基因在其中的位置都是固定的，就好像每个人的家有一个地址一样。但是以现有的技术，我们还无法做到按照这个地址把基因放到我们想放的地方。所以，只能随机的放到某一个地方。可以想象，如果放错了地方，恰好碰到了重要的基因，比如放到了“政府部门”上面，那这些重要的基因就会出更大的问题。而且这些放入的基因还有可能会在“城市”里乱跑，造成更大的破坏。以科学现在的能力，还没有办法排除这些“副作用”的存在。事实上，基因治疗曾在世纪初的临床试验中出现过接受试验患者死亡事件，所以现在大家对此都非常谨慎。

2.药物的局限分布：根据目前科学界的认识，天使综合征没有一个特别关键的大脑区域，也就是说，所有的大脑都很重要！这就意味着在最理想的情况下，我们需要药物能够送到到每一个，或者说至少是大部分的脑细胞。但是这在目前看来，也是相当有难度的。

备注：常有家长询问说这个药已经被FDA批准了，什么时候可以到中国来？情况不是这样的。文章说的是“获得FDA孤儿药资格”。这个只是药物在临床试验之前制药公司向FDA申请孤儿药审批资格，如果通过了，药厂可以从中获得一些简化临床试验的倾斜政策。所以，不单是这个药物并没有获得FDA上市认证，而且，连临床试验都还没有开始展开。这只是一个“我们准备开始做这个药物了”这样的信号。

关于这个药物现在没有更多的信息。

拓扑异构酶抑制物

o  北卡罗琳娜大学，本∙菲尔波特（BenPhilpot）

o 这是2011年发表在《自然》杂志的一个研究成果。关于药物的具体报道可见下文的链接。如新闻报道所述，这是一类抗癌药物，用于抑制参与DNA复制和基因表达的拓扑异构酶。抗癌药物在癌症病人体内能够抑制迅速扩增的癌症细胞。然而在正常人体内，尤其是在慢性长期性疾病的天使综合征患者体内，这样的药物是否会存在较大的毒性，是目前最大的担忧。该药物目前处于前临床试验期（即动物实验期），是否以及何时能够进入临床试验并不清楚。

小核苷酸药物

o  IONIS制药公司，贝勒医学院

o  这是目前关于天使综合征药物研究最新的成果，发表于2015年的《自然》杂志上。研究人员发现一类特定序列的小核苷酸药物可以特异的激活来自父亲的UBE3A基因的表达，达到与上述拓扑异构酶相同的效果。而且与其相比，有着这样几个优点：1小核苷酸药物专门针对天使基因位点，有着非常高的特异性，因此也就增加了安全性；2小核苷酸药物并不会切割DNA，减少了致癌风险；3小核苷酸药物可以在大脑中做到广泛分布；4小核苷酸药物有较长的半衰期，因此可以达到较为持久的药效。该药物目前处于前临床试验期（即动物实验期），是否以及何时能够进入临床试验并不清楚。

（1）AS基因靶向治疗策略

※外源性UBE3A的引入--使用重组腺相关病毒(rAAV)作为载体将Ube3a直接注射至海马体中介导UBE3A蛋白的脑内表达;

※利用拓扑异构酶抑制剂将父本UBE3A的激活;

※反义寡核酸(ASO)抑制Ube3a-As的转录-通过靶向UBE3A-ATS的ASO可补充UBE3A表达

※其他治疗:辅酶Q10类似物可改善Angelman综合征小鼠模型的线粒体呼吸链功能障碍;Angelman综合征小鼠中研究酮酷给药，结果显示运动协调性、学习记忆和突触可塑性得到改善，生酮饮食在安吉曼综合征的病例研究中成功地治疗了难治性癫痈;米诺环素、左旋多巴。

AS潜在治疗药物